【 行业动态】近日，国家卫生健康委公示的《第四批鼓励仿制药品建议目录》引发医药行业关注，21 个品种中，黄体酮栓剂和阴道缓释凝胶这两种 “难兄难弟” 的出现，再次将黄体酮制剂仿制的困境与希望推至大众视野。
黄体酮作为孕激素类药物，在辅助生育技术的黄体酮补充治疗中意义重大，现有胶囊、注射剂、栓剂、阴道凝胶四种剂型，全平台销售额达 20 亿，对于小品类制剂而言成绩亮眼。其中，黄体酮阴道缓释凝胶表现突出，占据近 10 亿市场。该品种自 2008 年由原研企业默克雪兰诺引入中国后，17 年来始终独占这一亿元市场，国内企业的仿制之路布满荆棘。
2024 年，黄体酮阴道缓释凝胶国内仿制遭遇 “滑铁卢”，所有仿制企业均以失败告终。但企业并未就此止步，今年 2 月，浙江仙琚提交上市申请，浙江爱生和河北新张药申请 IND，且这三家企业此前均有失败经历。值得注意的是，浙江仙琚完成 BE 试验后便申报上市，另两家则布局大临床，不过目前无一家企业的 Ⅲ 期临床有进展，包括仙琚、爱生、河北新张药、科伦等企业都重新开展了 BE 试验。
此品种仿制的核心难点在于 BE 试验，其难度高、失败率高且单例临床花费惊人，完成一次 BE 试验需近千万元。科伦这样的大企业更是先后做了 4 次 BE 试验，投入巨大。尽管 FDA 分别在 2015 年和 2022 年发布过该品种的个药指南，给出了不同的研究方案，但我国 CDE 尚未发布相关个药指导原则，中美审评存在差异。此次该品种被纳入鼓励仿制目录，业内期待 CDE 能据此发布相应指南，为企业仿制提供方向。
与黄体酮阴道缓释凝胶不同，黄体酮栓的现状是无企业问津仿制。目前国内有湖北东信、江苏远恒、国药集团三家企业的黄体酮栓上市，且上市时间早于一致性评价开启时间。早年该品种市场冷清，随着国内辅助生殖需求增长，2024 年销售额突破四千万。2022 年，黄体酮栓的参比制剂已公布，不过其规格为 400mg，与国内上市的 25mg 规格不符。即便有市场、有参比，三年过去仍无企业尝试仿制，原因成谜。此次被纳入鼓励仿制目录，或许能打破这一僵局，吸引企业关注。
实际上，含黄体酮成分的制剂仿制大多不顺利。以黄体酮注射剂为例，2019 年就有多个规格的参比制剂，但直到 2025 年才有企业仿制成功。此前国内已有上市企业以补充申请方式仿制 10mg、20mg、50mg 等规格，均以失败告终，目前仅 1.112ml:25mg 规格仿制成功，其仿制难度可见一斑。
在众多黄体酮制剂中，唯有黄体酮软胶囊仿制较为顺利，已有 5 家企业过评且无失败记录。然而，黄体酮口服胶囊因肝脏首过效应，生物利用度受限，市场占比极低。相比之下，黄体酮阴道给药方式优势明显，不仅规避了首过效应，减少不良反应，还能直接作用于子宫附近，具备优异的靶向性和持续药物释放能力，确保血药浓度平稳，成为当前受推崇的剂型。
尽管黄体酮阴道缓释凝胶等制剂仿制壁垒高、难度大，国内企业多次受挫，但它们依然前赴后继地投入研发。随着国家鼓励仿制政策的推进，以及市场需求的持续增长，相信在企业的不懈努力和相关审评指导的完善下，黄体酮制剂仿制终将迎来突破，为辅助生殖领域提供更多优质、可及的药品选择。
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