【 行业动态】利用合成致死机制克服免疫肿瘤药物耐药性研究又遭重击。近日，阿斯利康宣布，旗下ATR抑制剂Ceralasertib在名为LATIFY的Ⅲ期临床试验中未达到主要终点。
LATIFY是阿斯利康一项针对Ceralasertib的Ⅲ期临床试验。该试验旨在评估Ceralasertib联合Imfinzi(度伐利尤单抗)治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效，这些患者此前曾接受免疫治疗及铂类化疗。然而结果显示，与标准化疗药物多西他赛相比，该联合方案未能改善患者的总生存期(OS)。
资料显示，Ceralasertib是一种口服、强效且选择性的ATR激酶抑制剂，ATR激酶对DNA损伤反应和细胞存活至关重要，该药物与免疫治疗联合使用时，可作用于肿瘤微环境，将其从免疫抑制状态转变为激活状态。ceralasertib被阿斯利康寄予厚望，是其在2030年实现800亿美元营收计划的重要组成部分。阿斯利康曾在2023年的一份公告中提到，此前针对同一患者人群开展的Imfinzi联合ceralasertib的II期HUDSON试验“显示出令人鼓舞的疗效”。但目前LATIFY实验的结果蒙上了一层阴影。
业内指出，ATR成为“合成致死”赛道中的热门赛道，其不仅有望克服PARP抑制剂的耐药问题，其作用机制也预示着可能惠及更广泛的患者群体。同时，它与化疗、放疗及免疫疗法的联用潜力，为其带来了更大的想象空间。数据显示，截至2025年，已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段。其中，阿斯利康的Ceralasertib是进度较快的。
但是从近年来的研究来看，该靶点并是十分顺利。除了阿斯利康本次折戟外，德国默克于2022年6月，因预期不佳叫停了Berzosertib联合拓扑替康治疗复发性铂耐药小细胞肺癌的全球II期试验。资料显示，Berzosertib是头一个进入临床试验的ATR 激酶抑制剂, 默克于2017年从Vertex制药公司获得许可一项II期概念验证研究的结果证实，berzosertib联合化疗拓扑替康(TOP1抑制剂)治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)患者疗效显著，客观缓解率(ORR)达36%(n=9/25)，达到了主要疗效终点。
此外，拜耳在2023年终止了其处于I期临床阶段的ATR抑制剂Elimusertib的研发。2024年2月，罗氏将口服ATR抑制剂Camonsertib的权益退还给了Repare Therapeutics，其理由是战略审查和外部因素变化。据悉，双方于2022年达成的该项合作涉及1.25亿美元预付款及高达12亿美元的潜在里程碑付款，罗氏在退还前还支付了4000万美元的里程碑款项。
接连的失利揭示了合成致死机制药物研发的多重困境。一方面，靶点验证难度大；另一方面，临床转化存在壁垒。此外，ATR抑制剂固有的靶点毒性、药物选择性不足等问题，也进一步压缩了治疗窗口。
尽管挑战重重，合成致死赛道并非全然黯淡。此次阿斯利康等药企的失利积累了宝贵的阴性数据，为行业优化研发策略提供了借鉴。业内表示，ATR抑制剂赛道的起伏，也让行业更加清醒地认识到，创新药研发从来不是坦途。
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