【 市场分析】根据相关数据预测，2025年到2032年，全球心血管药物市场规模有望从615.8亿美元增长到804.4亿美元，市场前景广阔。据悉，在心血管疾病治疗领域PCSK9和Lp(a)等新兴靶点脱颖而出，成为药企竞相布局的热门赛道。
其中，Lp(a)是一种在肝脏中组装的脂蛋白颗粒，由LDL-C样颗粒和载脂蛋白(a)组成。Lp(a)升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作等独立遗传原因。在Lp(a)赛道，目前全球尚无特异性Lp(a)降低药物获批，但包括反义寡核苷酸(ASO)、siRNA与口服小分子在内的多条路径已进入后期临床，成为心血管领域受关注的新兴赛道之一。据悉，在该领域，当前包括诺华、礼来、安进等不少药企布局。
如诺华瞄准心血管疾病未被充分满足的医疗需求，公司的Pelacarsen是一款GalNAc偶联的ASO药物，通过与apo (a) mRNA互补结合介导其降解，为全球头个进入Ⅲ期的Lp (a)靶向药物。该药从Ionis授权引进，诺华为此支付了7500万美元预付款、最高8.25亿美元里程碑付款及销售分成。
在III期临床研究中，结果显示，Pelacarsen降低Lp(a)的疗效呈剂量依赖性，且Pelacarsen 20 mg每周一次皮下注射使患者在半年后Lp(a)水平下降达到80%。且当Pelacarsen使用剂量达到最高时，98%的患者能达到Lp(a)≤50 mg/dL。预计2026年提交监管申请。
2025年3月，礼来宣布了lepodisiran在2期临床研究中取得积极结果。资料显示，Lepodisiran是一种在研的小干扰RNA(siRNA)疗法，旨在降低脂蛋白(a) [Lp(a)]的产生。Lp(a)是遗传性心脏病的危险因素。在2期ALPACA研究中，在最高测试剂量(400mg)治疗后的第60天至第180天期间内，lepodisiran使Lp(a)水平平均降低93.9%，达到了研究主要终点。接受lepodisiran 16mg和96mg剂量的参与者在同一时间内，其Lp(a)水平分别降低了40.8%和75.2%。
Lepodisiran还达成多项次要终点。在为期近18个月的研究中，所有评估时间点均显示，在接受lepodisiran三个测试剂量(16mg、96mg或400mg)的单次或两次给药后，均显示Lp(a)水平的降低。ii该研究设计为在基线和第180天时各给药一次lepodisiran(16mg、96mg或400mg)，另设一组在基线时给药lepodisiran 400mg，在第180天给予安慰剂。额外剂量的lepodisiran效果尚未确定。
此外，安进的Olpasiran是针对LPA mRNA的siRNA药物，单次注射可维持12周疗效。其Ⅱ期OCEAN (a)-DOSE研究显示，225mg剂量每3个月注射一次，48周时Lp (a)水平降低101.9%，96周时仍维持36.4%的降幅，长效性优势显著。该药目前正在开展Ⅲ期 OCEAN (a) 结局试验，进一步验证其心血管获益。
据悉，Lp(a)这一赛道前景广阔，还引发了药企的密集合作。如2024年10月，阿斯利康与石药集团达成协议，以1亿美元首付款+19.2亿美元里程碑金额引进临床前小分子Lp(a)抑制剂YS2302018，计划未来与口服PCSK9抑制剂AZD0780联用。资料显示，YS2302018是由石药集团AI驱动的小分子设计平台发现，是一种新型小分子降脂药，靶向脂蛋白a(Lp(a))。YS2302018显示有效与Apo(a)结合，从而阻止其与ApoB-100颗粒组装形成Lp(a)。临床前数据显示，YS2302018在体外及动物模型中均具有优异的药物代谢动力学特征及更佳疗效，且无严重的安全风险，因此有潜质成为高Lp(a)人群控制心血管风险新疗法。
2025年3月，默沙东以总金额19.7亿美元获得恒瑞医药口服小分子抑制剂HRS-5346的全球权益。资料显示，HRS-5346，一种正处于中国2期临床试验阶段的Lp(a)口服小分子抑制剂，正致力于攻克这一心血管疾病防治的重要难题。这种药物正通过其独特的作用机制来调节脂蛋白的代谢过程，进而实现降低血液中脂蛋白水平的目标。其治疗机制可能涉及多个方面，例如抑制脂蛋白的合成以及促进其分解等，从而为脂蛋白紊乱提供精准的治疗方案。HRS-5346片是恒瑞医药自主研发的创新药物。根据临床前研究数据，HRS-5346在给药后能够显著改善脂蛋白紊乱的情况，并且具有良好的安全性。
有数据显示，全球有超过800万人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病，而不同于其它血脂，LP(a)水平主要由基因决定(>90%)，不能通过传统的生活方式干预，过去常用于降血脂的他汀类、贝特类药物、胆汁酸螯合剂等，都不能很好地干预Lp(a)水平。
LP(a)也因此被视为比低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)更恶毒的“坏”胆固醇，也被证明是动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄心血管疾病独立危险因素。因此，靶向Lp(a)降脂疗法成为心血管疾病治疗的重要突破点之一。
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